Nach einer kaum mehr als ein Jahr von 1926 bis 1927 dauernden Ehe mit der Bühnenschauspielerin Helen Menken (1901–1966) heiratete Bogart 1928 deren Kollegin Mary Philips (1901–1975). Die temperamentvolle und ebenso wie Bogart dem Alkohol nicht abgeneigte Schauspielerin war nicht bereit, ihre Broadway-Karriere aufzugeben und nach dem Filmerfolg ihres Mannes mit ihm nach Hollywood zu ziehen. Die Ehe wurde 1938 geschieden. Im selben Jahr heiratete Bogart seine Kollegin Mayo Methot (1904–1951), eine nüchtern freundliche, in alkoholisiertem Zustand jedoch zu Ausbrüchen von Zorn und Eifersucht neigende Frau. Das Ehepaar galt in Hollywood bald als die „streitenden Bogarts“. Zum Zeitpunkt der Scheidung 1945 hatten sie sich bereits seit Jahren entfremdet.

1944 verliebte sich Bogart bei den Dreharbeiten zu Haben und Nichthaben in seine fast ein Vierteljahrhundert jüngere Partnerin Lauren Bacall. Die beiden heirateten 1945. Bogart und Bacall führten eine bis heute in Hollywood als beispielhaft glücklich geltende Ehe und traten zudem in vier Filmen gemeinsam auf. Mit 49 Jahren wurde Bogart erstmals Vater eines Sohnes, Stephen (* 1949), Tochter Leslie folgte 1952.

Laut einem 1982 veröffentlichten Buch von Verita Thompson war diese einige Jahre seine Geliebte. Thompson war mehrere Jahre seine persönliche Assistentin und für einige Filme auch seine Haarstylistin (in seinen letzten Lebensjahren trug Bogart in Filmen meist ein Toupet).

Entspannung und Abstand – beruflich wie privat – fand der begeisterte Segler an Bord seiner Segeljacht „Santana“. Als er sich von Warners unabhängig machen konnte, benannte er seine Filmfirma nach seinem Boot.

Mitte der 1950er-Jahre wurde bei Bogart Speiseröhrenkrebs festgestellt. Eine schwere Operation im Januar 1956 hatte nur noch lebensverlängernden Charakter. Humphrey Bogart starb am 14. Januar 1957 im Alter von 57 Jahren, abgemagert auf 36 kg. Bogarts Asche sollte – seinem Wunsch gemäß – auf dem Meer verstreut werden, was jedoch nicht gestattet wurde. Er wurde im Forest Lawn Memorial Park in Glendale, Kalifornien, beigesetzt.